Propriedades Anti-cancerígenas e Anti-angiogénicas do Resveratrol

Propriedades Anti-cancerígenas e Anti-angiogénicas do Resveratrol

 

O Resveratrol é um polifenol com capacidade de actuar em todas as etapas da carcinogénese: iniciação, promoção e progressão, inibindo-as a nível molecular.

A etapa de iniciação ocorre quando há uma alteração no material genético (mutação) de uma célula normal, por acção de um agente carcinogénico ou por um defeito genético inerente à própria célula. Após a ocorrência da mutação, a célula não
consegue reparar o dano e a mutação torna-se irreversível, originando uma célula iniciada. Esta tem capacidade de crescer autonomamente e transmitir a mutação às suas células filhas, iniciando-se assim o processo de carcinogénese.

Nesta etapa, o resveratrol tem a capacidade de actuar através da supressão da activação metabólica de agentes carcinogénicos e/ou do aumento da destoxificação através da modulação da actividade de enzimas envolvidas em reacções de fase I (compostos lipofílicos são transformados em carcinogénicos eletrofílicos) e de fase II (convertem os metabolitos primários em compostos mais hidrossolúveis). Assim, é capaz de inibir as enzimas de fase I, reduzindo a indução da formação de aductos de ADN por vários agentes químicos como hidrocarbonetos aromáticos policíclicos e nitrosaminas, que necessitam de ser metabolicamente activados para se tornarem agentes carcinogénicos activos.

Um exemplo desta situação é a diminuição do número de aductos de ADN induzidos pelo benzopireno nas células epiteliais dos brônquios na presença de resveratrol. Em relação às enzimas de fase II, o resveratrol irá induzir a actividade das enzimas GST, NAD(P)H:quinona oxiredutase, GPX e glutatião redutase e, consequentemente, reduzir as lesões no ADN.

Este actua ainda como sequestrador de ERO (responsáveis pela activação de procarcinocinogeneos, lesões no ADN e peroxidação lipídica das membranas celulares), estimula a reparação do ADN lesado através do aumento a actividade do gene p53 e acelera essa reparação.

Na etapa da promoção um agente promotor provoca a expansão clonal da célula iniciada, selectivamente. Nesta situação, o resveratrol actua na prevenção do cancro através da inibição da activação de proteínas quinases, por vários promotores,
via mitogen-activated protein kinases (MAPK); da inibição da síntese de poliaminas, diminuindo o crescimento celular e aumentando a apoptose; da inibição da libertação de mediadores lipídicos pro-inflamatórios sintetizados pelas enzimas fosfolipase A2, PHS, COX e LOX; da perturbação da progressão do ciclo celular (G1, S, G2/M) conseguida através de interacções estabelecidas entre o resveratrol e reguladores chave da maquinaria do ciclo celular, activando ou inibindo ciclinas, cdks, factores de transcrição ou oncoproteínas; da indução de morte celular pela via mitocondrial uma vez que provoca down-regulation da expressão das proteínas Bcl-2, IAP e induz um aumento dos níveis de Bax/Bak e a sua relocalização para as mitocôndrias.

Além disso, o resveratrol induz a agregação de receptores de morte celular no microdomínio lipídico, induzindo a formação de um complexo de sinalização indutor de morte que por sua vez conduz à activação da cascata das caspases, resultando também em morte celular.

Na etapa de progressão ocorre a expansão de uma população de células iniciadas que, posteriormente, são convertidas em células malignas, conduzindo à formação do cancro. Nesta etapa, a progressão do cancro é, certamente, demasiado
avançada para uma intervenção preventiva mas não para uma intervenção terapêutica.
Portanto, o resveratrol poderá também actuar como um agente terapêutico dado que, como descrito anteriormente, possui propriedades anti-proliferativas, bloqueando a progressão do ciclo celular e induzindo a apoptose. Este possui ainda capacidade de inibir a produção de óxido nítrico, responsável por promover o crescimento de tumores endoteliais e a formação de metástases e inibe a angiogénese através diminuição da expressão de genes que afectam a invasão tumoral e metástases (COX, ornitina descarboxilase, espermidina / espermina N-acetiltransferase).

Actua ainda na angiogénese, através da inibição da acção das metaloproteinases necessárias para degradar a matriz extracelular das células, impedindo a invasão e metastização de células tumorais primárias. Activa também a cascata das quinases, via MAPK, que irá provocar a estabilização, upregulation e activação funcional do gene p53.

O resveratrol pode ainda ser utilizado como um adjuvante para a aumentar a sensibilização das células cancerígenas à quimioterapia e radioterapia. Evidências recentes sugerem que o resveratrol administrado em combinação com outros fármacos, radiação ionizante ou citocinas, permite a sensibilização das células à apoptose.

Relativamente aos fármacos utilizados na terapia oncológica foi demonstrado que exerce uma relação sinérgica com a ciclosporina A e uma amplificação dos efeitos antiproliferativos e pró-apoptóticos do paclitaxel e 5-fluoruracilo. Em relação à
radiação ionizante, demonstrou-se que o pré-tratamento de células tumorais cervicais com resveratrol bloqueia o ciclo celular, altera a progressão do ciclo na fase S e a resposta citotóxica à radiação ionizante. Porém esta situação só se verifica com elevadas concentrações de resveratrol, sendo os efeitos observados dose-dependente.

Por último, em relação às citocinas, o resveratrol tem a capacidade de sensibilizar as células cancerígenas para o TNF (tumor necrosis factor), anticorpos anti-CD95 e para o TRAIL (tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand), activando a apoptose pela via das caspases. Pensa-se que para se observar este efeito sensibilizante é fundamental a indução da redistribuição dos receptores de morte celular nos rafts lipídicos uma vez que o uso de nistatina (agente sequestrador de colesterol) impede a morte celular induzida pelo resveratrol.

Fonte: O RESVERATROL COMO MOLÉCULA ANTI-ENVELHECIMENTO, Andreia Catarina Lopes Alves,  Faculdade de Ciências e Tecnologias da Saúde da Universidade Lusófona de Humanidades e Tecnologias, 2015

Nota:

A informação contida nesta página, não substitui a opinião de um técnico de saúde. Para um acompanhamento mais personalizado contacte as Terapias Online, ou,  Há sempre uma solução perfeita na Casa Escola António Shiva.

Resveratrol

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