O resveratrol é responsável pelo downregulation de factores de transcrição importantes envolvidos no fotoenvelhecimento (AP-1 e NF-kB) e pela supressão da expressão das MMP-1 e MMP-3 nos fibroblastos da derme, favorecendo a preservação do colagénio da derme, aumentando o tempo de vida das células epidérmicas, estimulando os fibroblastos da pele na produção de colagénio e elastina e reforçando a elasticidade da pele.
Recentemente, surgiu um estudo in vitro que concluiu que o resveratrol inibe também as MMP-2 e 9, induz a formação de colagénio tipo II e a produção de proteoglicanos sulfatados, diminuindo a degradação da matriz extracelular e consequentemente, contribuindo para a aparência de uma pele mais jovem e firme.
Além do mais o resveratrol é capaz de atenuar o fotoenvelhecimento. Foi demonstrado que o resveratrol actua sobre os mecanismos de sinalização celular relacionados com o fotoenvelhecimento mediado pela radiação UV, incluindo as MAPK, o NF-κB e as MMP.
O resveratrol diminui, ainda, os níveis de ERO em queratinócitos HaCat expostos à radiação UV-A, de forma dose-dependente.
Fonte: O RESVERATROL COMO MOLÉCULA ANTI-ENVELHECIMENTO, Andreia Catarina Lopes Alves, Faculdade de Ciências e Tecnologias da Saúde da Universidade Lusófona de Humanidades e Tecnologias, 2015
Efeitos Protectores do Resveratrol na Desmineralização Óssea
O risco de osteoporose aumenta à medida que a idade avança. Na altura da menopausa, as mulheres podem perder densidade óssea rapidamente durante vários anos. Depois disso, a perda abranda mas continua. Nos homens, a perda de massa óssea é mais lenta, porém, por volta dos 65-70 anos de idade, homens e mulheres, estão a perder densidade óssea à mesma taxa.
A osteoporose ocorre devido a um desequilíbrio entre dois principais processos de remodelação do osso: a reabsorção e a formação óssea. Um importante elemento na patogénese da osteoporose é também a redução do aporte sanguíneo ao tecido ósseo,conduzindo à inibição da actividade osteoblástica e aumentando a actividade dos osteoclastos.
O resveratrol é uma molécula com capacidade de provocar o relaxamento dos vasos sanguíneos através do aumento da produção de óxido nítrico, permitindo um aumento de aporte sanguíneo ao osso. Deste modo, o resveratrol contribui para uma melhoria da actividade osteoblástica e uma diminuição da osteoclástica. Os dados que fundamentam esta evidência são suportados por um estudo realizado em ratos fêmea com ovariectomia que, 8 semanas após remoção bilateral dos ovários, desenvolveram disfunção endotelial dos vasos da microcirculação do tecido ósseo (provado pelo coeficiente de disfunção endotelial).
Posteriormente, a administração de resveratrol na dose de 2mg/kg produziu efeitos protectores do endotélio, impedindo a redução da microcirculação do osso do fémur, aumentando a largura das trabéculas ósseas (em média 45% em comparação com o grupo de osteoporose) e prevenindo a ocorrência de microfracturas. Conclui-se assim, que o resveratrol poderá apresentar vantagens na utilização como um protector da perda de densidade óssea.
O resveratrol liga-se aos receptores do estrogénio, activando o processo de síntese de matriz em genes sensíveis ao estrogénio. De acordo com esta propriedade, foi realizado um estudo em ratos fêmea com ovariectomia, em que se concluiu que o resveratrol actua como um agonista do receptor estrogénico. Além disso o resveratrol aumenta o grau de relaxamento muscular dependente da endotelina e, tal como o estradiol, previne o enfraquecimento ósseo. Deste modo, o resveratrol é um forte candidato na terapia de protecção contra a perda óssea induzida pela deficiência em estrogénio.
Da realização de mais um estudo, demonstrou-se que a ingestão diária de resveratrol em animais reduziu o turn over ósseo e reverteu a perda óssea. Observou-se ainda que a administração de doses mais elevadas de resveratrol (45 mg/kg/dia) é mais eficaz em diminuir, o aumento induzido por ovariectomia, do turn over ósseo (na reabsorçãoóssea, especificamente) do que a dose mais baixa.
Em conclusão, a ingestão de resveratrol deverá ser considerada, de forma preventiva, para melhorar a saúde do osso, em detrimento de uma abordagem curativa. Segundo Tresguerres et al., o resveratrol é capaz de aumentar a microestrutura do osso e as suas propriedades mecânicas, em ratos masculinos velhos, sugerindo que o resveratrol poderá ser utilizado na terapia antienvelhecimento para resistir à perda de massa óssea induzida pela idade.
De acordo com ensaios in vitro, utilizando células de tecido ósseo, o resveratrol possuí um papel importante na manutenção do equilíbrio entre os processos de formação e degradação do osso. Este é capaz de estimular os osteoblastos a produzir novas células ósseas através da activação de factores de transcrição específicos do osso e inibe a actividade dos osteoclastos através da inibição da translocação nuclear do NFκB de forma tempo- e concentração-dependente.
A equipa de investigadores do Aarhus University Hospital (A.U.H.), na Dinamarca, conduziu um ensaio clínico, em humanos com síndrome metabólico, em tratamento com resveratrol. Este estudo é aleatório, duplo cego, controlado por placebo e pretende avaliar os efeitos ósseos produzidos através da administração oral de 1g ou 150mg de resveratrol ou placebo, durante 16 semanas. Neste estudo pesquisou-se alterações nos marcadores de remodelação óssea, na densidade mineral óssea e na geometria óssea.
Da realização deste estudo conclui-se que a dose mais elevada de resveratrol administrada afecta positivamente o osso, primeiramente através da estimulação da formação ou da mineralização óssea. Observou-se que a fosfatase alcalina do osso (BAP), um indicador da actividade osteoblástica, aumentou de forma dose-dependente com o resveratrol, a densidade mineral óssea volumétrica trabecular também aumentou de forma dosedependente, estando os níveis de BAP directamente relacionados com a densidade mineral óssea volumétrica trabecular. Na densidade mineral óssea da anca não foram observadas alterações consistentes.
Assim, estudos futuros, de maior dimensão com populações em risco de desenvolvimento de osteoporose, serão necessários para confirmar estes resultados.
Fonte: O RESVERATROL COMO MOLÉCULA ANTI-ENVELHECIMENTO, Andreia Catarina Lopes Alves, Faculdade de Ciências e Tecnologias da Saúde da Universidade Lusófona de Humanidades e Tecnologias, 2015
Nas patologias neurodegenerativas, o processo patológico subjacente é semelhante e está ligado a vias importantes do processo de envelhecimento. Não é, portanto, surpreende que o resveratrol exiba características neuroprotectoras através das suas propriedades anti-mielogénicas, -inflamatórias e -oxidantes.
Dado que cérebro é um órgão muito susceptível ao stress oxidativo por possuir uma elevada taxa de consumo de oxigénio, elevadas quantidades de ácidos gordos passíveis de sofrer peroxidação lipídica, baixa capacidade de regeneração e quantidade de substâncias anti-oxidantes, as ERO estão presentes em elevada quantidade, podendo aumentar a produção da proteína β-amilóide e, consequentemente, originar condições de stress oxidativo.
Assim, os radicais livres parecem desempenhar um papel importante no envelhecimento do sistema nervoso, sendo a doença de Alzheimer uma das patologias neurodegenerativas que se pensa ser influenciada pelo envelhecimento. A produção do péptido β-amilóide e os agregados de fibrilhas amilóides são os alvos terapêuticos no combate a esta doença.
Tendo em conta que o stress oxidativo acelera a progressão da doença, a utilização de anti-oxidantes poderá ser considerada uma abordagem terapêutica oportuna na prevenção de danos neuronais.
Como referido anteriormente, o resveratrol possuí fortes propriedades anti-oxidantes, não só por actuar como um sequestrador de radicais livres mas também por suprimir a produção de radicais livres, protegendo os neurónios de danos oxidativos. Possui, ainda, capacidade de reduzir a citotoxicidade provocada pelos péptidos β-amilóides, melhora as respostas glial, inflamatória e oxidativa, in vitro, protege as células da morte celular e acumulação de ERO e suprime uma das vias de produção da proteína β-amilóide, reduzindo a sua produção. Além disso, o resveratrol prolonga a síntese do péptido β-amilóide, em culturas de neurónios.
Vários relatos demonstram que a inflamação que ocorre no sistema nervoso central desencadeia a libertação de mediadores pró-inflamatórios e inflamatórios como as ERO, as espécies reactivas de azoto, citoquinas e neurotransmissores, conduzindo, eventualmente, à inflamação de neurónios e morte celular.
Assim sendo, de acordo com as características anti-inflamatórias do resveratrol, este previne os efeitos pró-inflamatórios do péptido β-amilóide, em macrófagos, reduz a activação microglial relacionada com a deposição amilóide, reduz a activação dos factores de transcrição NF-κB e JNK, a isquemia cerebral induzida e a regulação da COX-2.
Resumidamente, o resveratrol é responsável por diminuir toda a resposta neuroinflamatória associada à doença de Alzheimer, melhorando os prejuízos de memória e aprendizagem. No que respeita aos efeitos anti-miloidogénicos, verificou-se que o resveratrol diminuiu a quantidade de proteína β-amilóide produzida, sua agregação e acumulação, e destabilização de neurofibrilas, abrandando a progressão da neurodegeneração. Além do mais protege os neurónios da neurotoxicidade e apoptose induzidas pelo péptido βamilóide, in vitro. A sua acção não se verifica ao nível da produção mas, sim, a nível da promoção da libertação proteolítica do péptido.
De acordo com todos estes efeitos, o resveratrol poderá ser uma molécula com acções promissoras na doença de Alzheimer melhorando as capacidades de memória e aprendizagem que com a evolução da doença se vão degradando cada vez mais. Em conclusão, na doença de Alzheimer, o resveratrol promove a eliminação do péptido β-amilóide, reduz o stress oxidativo e morte dos neurónios, sendo uma ferramenta promissora no desenvolvimento de novos fármacos. Além disso, é uma molécula não tóxica, possui uma boa relação custo-eficácia e está amplamente disponível.
Fonte: O RESVERATROL COMO MOLÉCULA ANTI-ENVELHECIMENTO, Andreia Catarina Lopes Alves, Faculdade de Ciências e Tecnologias da Saúde da Universidade Lusófona de Humanidades e Tecnologias, 2015
As doenças cardiovasculares são a principal causa de morte e morbilidade em Portugal, sendo frequentemente causadas pela aterosclerose. A aterosclerose surge como uma consequência de lesões consecutivas sob o endotélio vascular, causadas por uma vasta gama de factores como a exposição ao fumo do tabaco, hipercolesterolémia e hipertensão arterial.
Os danos no endotélio vascular originam múltiplas alterações na estrutura dos vasos sanguíneos e nos componentes do sangue, aumentando o fluxo sanguíneo, recrutamento e fixação de leucócitos e plaquetas, migração de células endoteliais para o lúmen dos vasos e sua deposição de matriz extracelular. Todos estes factores, em conjunto, contribuem para a formação de trombos e, eventual, oclusão de um ou mais vasos.
No âmbito da protecção cardiovascular, a molécula de resveratrol demonstra possuir propriedades bastante promissoras que contribuem para diminuição do risco de desenvolvimento de doenças cardiovasculares.
Estudos recentes revelam que, em ratos, é capaz de produzir efeitos cardioprotectores através da atenuação da produção de ERO, melhorando a função endotelial, da inibição de processos inflamatórios e da diminuição da taxa de apoptose endotelial. Além do mais o resveratrol actua sob os mecanismos de agregação plaquetária, possui actividade anti-oxidante, propriedades vasodilatadoras e efeitos benéficos sob os níveis de colesterol e triglicéridos. No que respeita aos mecanismos subjacentes às suas acções protectoras cardiovasculares, estes são inúmeros.
De acordo com estudos publicados acerca da agregação plaquetária, o resveratrol previne a agregação plaquetária, in vitro; bloqueia o aumento da agregação plaquetária, via administração sistémica, em coelhos alimentados com uma dieta rica em colesterol, e reduz não só a área aterosclerótica como também o tamanho dos trombos, em ratos com hipercolesterolémia genética. O mecanismo envolvido neste efeito protector baseia-se na inibição preferencial da COX-1, pelo resveratrol, que por sua vez vai promover o fluxo sanguíneo e diminuir a formação de coágulos. Sob determinadas condições o resveratrol é um inibidor irreversível da COX-1, impedindo as plaquetas de produzir novas proteínas.
Esta situação sugere que uma exposição transitória ao resveratrol poderá ter efeitos duradouros in vivo dado que o tempo médio de vida das plaquetas é cerca de 10 dias. Curiosamente, este mecanismo de acção é o mesmo pelo qual se pensa que o ácido acetilsalicílico possui efeitos cardioprotectores.
Em relação às propriedades vasodilatadoras, a inibição da produção de tromboxanos A2 provocada pela inibição da enzima COX-1, é um dos mecanismos pelo qual o resveratrol é responsável pela vasodilatação. Além do mais, este estimula os canais de potássio activados pelo cálcio, induz as enzimas óxido nítrico sintetase (eNOS e iNOS) e sua distribuição, aumentando a produção de óxido nítrico (propriedades vasodilatadoras). As propriedades anti-oxidantes do resveratrol, vão prevenir a oxidação das LDL e diminuir a expressão de marcadores de stress oxidativo como, p. ex., a albumina glicada no soro e a hidroxiguanosina na urina.
O resveratrol possui ainda capacidade de limitar a acumulação de colesterol pelos macrófagos, reprimir a activação de genes relacionados com a captação de colesterol, diminuir a pressão arterial, reduzir os níveis de endotelina (proteína com propriedades vasoconstritoras), atenuar a adesão dos monócitos às células endoteliais e reduzir os danos no miocárdio provocados por episódios de isquémia.
Estudos recentes evidenciaram, também, que o resveratrol é capaz de induzir a biogénese de mitocôndrias tanto em culturas de células endoteliais como no endotélio de ratos com envelhecimento vascular acelerado. O facto de o resveratrol ter uma estrutura semelhante com dietilestilbestrol permite classificá-lo como um fitoestrogénio. Este possui na sua estrutura grupos hidroxilo livres e um anel fenólico, que são importantes na ligação ao receptor do estrogénio.
Dadas as vantagens cardioprotectoras atribuídas ao estrogénio, realizaram-se uma série de estudos, que sugerem que alguns dos efeitos protectores cardiovasculares do resveratrol poderão estar relacionados com a modulação do receptor do estrogénio.
Resumindo, muitas e complexas vias estão envolvidas no efeito protector do sistema circulatório pelo resveratrol . Embora se tenha alcançado um progresso significativo na elucidação dos mecanismos celulares activados pelo resveratrol, dos papéis específicos das vias que regulam a função mitocondrial, das defesas e dos mecanismos anti-oxidantes celulares envolvidos no reparo macromolecular, é ainda necessário realizar mais investigação. As suas propriedades conferem protecção contra acidentes cardiovasculares, hipertensão arterial, doença isquémica cardíaca, danos isquémicos durante enfarte agudo do miocárdio e hipercolesterolémia.
Fonte: O RESVERATROL COMO MOLÉCULA ANTI-ENVELHECIMENTO, Andreia Catarina Lopes Alves, Faculdade de Ciências e Tecnologias da Saúde da Universidade Lusófona de Humanidades e Tecnologias, 2015
Efeitos do Resveratrol no aumento da esperança de vida
A capacidade que o resveratrol possui em mimetizar os efeitos da restrição calórica, no que respeita ao aumento da esperança de vida, foi primeiramente observada por David Sinclair e seus trabalhadores em Saccharomyces cerevesiae.
O processo de envelhecimento está, em parte, relacionado com o estilo de vida adquirido e prevenção de doenças. Porém, apenas hoje em dia, se começa a estudar profundamente o papel de genes específicos no prolongamento da longevidade.
A restrição calórica é uma intervenção que promove o aumento da longevidade através da activação de enzimas histonas desacetilases, conhecidas por sirtuínas. Acredita-se que esta baseia-se numa resposta de sobrevivência ao stress ambiental ou nutricional, onde ocorrem alterações no metabolismo mitocondrial, aumento da sensibilidade à insulina, diminuição dos níveis do factor de crescimento semelhante à insulina tipo 1, entre outros efeitos.
Os polifenóis, como o resveratrol, exercem uma diversidade de benefícios para a saúde através da activação de múltiplas vias intracelulares, muitas das quais são as mesmas que as activadas pela restrição calórica, muito conhecida por reforçar a saúde e aumentar a esperança de vida.
Um primeiro alvo do resveratrol é a classe das sirtuínas que estão envolvidas nos processos metabólicos. Nos mamíferos, foram identificadas sete classes de sirtuínas, das quais o SIRT-1 se acredita ser responsável pelos benefícios na saúde e longevidade tanto na restrição calórica como através das acções do resveratrol. Estas sirtuínas são expressas em tecidos adultos e fetais, assegurando, provavelmente, a chave para a saúde humana e longevidade.
Ainda não foi totalmente esclarecido se a extensão da acção do resveratrol sob estas enzimas é directa ou indirecta e se os seus efeitos estão apenas restringidos à restrição calórica e envelhecimento uma vez que exibe propriedades biológicas pleiotrópicas. As vias reguladas pelas sirtuínas incluem a gliconeogénese e glicólise no fígado, metabolismo das gorduras e sobrevivência celular.
De acordo com o tipo de células ou circunstâncias, a activação das sirtuínas poderá activar ou suprimir determinados genes, conduzindo a uma diminuição da apoptose, um aumento da actividade anti-oxidante e da protecção do ADN, efeitos anti-inflamatórios e à modulação de outros mecanismos que promovem a saúde da célula e, consequentemente, do organismo. Através da sua activação é ainda possível melhorar a função mitocondrial, induzir genes para a oxidação de ácidos gordos e aumentar o potencial de membrana da mitocôndria.
A capacidade que o resveratrol possui em mimetizar os efeitos da restrição calórica, no que respeita ao aumento da esperança de vida, foi primeiramente observada por David Sinclair e seus trabalhadores em Saccharomyces cerevesiae. Desde então os efeitos do resveratrol têm vindo a ser estudados num elevado número de organismos como Drosophila melanogaster, Caenorhabditis elegans e Nothobranchius furzeri, aumentando a esperança de vida entre 18-56%. (…)
Por outro lado, o resveratrol é capaz de modular a actividade de genes envolvidos na apoptose, crescimento e divisão celular, adesão célula-célula, regulação do sistema nervoso, sinalização neuroendócrina, desenvolvimento muscular, transcrição, proteólise, inibição da acção da HMG-CoAredutase, entre outras, pensando-se promover a vida útil das células.
Fonte: O RESVERATROL COMO MOLÉCULA ANTI-ENVELHECIMENTO, Andreia Catarina Lopes Alves, Faculdade de Ciências e Tecnologias da Saúde da Universidade Lusófona de Humanidades e Tecnologias, 2015
Como previamente referido, o resveratrol pertence ao grupo das fitoalexinas protegendo a célula dos ataques microbiológicos. Do mesmo modo que é responsável pela protecção da planta contra as bactérias, também a protege de fungos, apresentando propriedades anti-fúngicas.
De acordo com o estudo publicado por Chan, foi testada a hipótese do resveratrol possuir actividade anti-fúngica sobre os fungos: Thrichophyton mentagrophytes, Thrichophyton tonsurans, Thrichophyton rubrum, Epidermophyton floccosum e Mycrosporum gypseum e agentes etiológicos das micoses cutâneas: tinea pedis (“pé de atleta”), tinea corporsis (afecta a zona do tronco) e tinea cruris (afecta a zona das virilhas).
Deste estudo concluiu-se que o resveratrol inibiu o crescimento de todas estas espécies de dermatófitos numa gama de concentrações entre 25-50µg/mL. Em relação ao mecanismo envolvido, este ainda não foi identificado, porém pensa-se que da mesma forma que o resveratrol é capaz de inibir o crescimento de Botrytis cinérea, um bolor cinzento que infecta as videiras, é também capaz de inibir o crescimento destes fungos.
O mecanismo de acção proposto consiste na interacção do resveratrol com a funcionalidade das proteínas membranares do fungo, em especial as das mitocôndrias. Desta interacção, resulta uma diminuição da captação do oxigénio pelas células e, consequentemente, as membranas nucleares e mitocondriais são primeiramente afectadas, seguidas da desorganização dos organelos e ruptura das membranas celulares. É ainda de acrescentar que esta capacidade de inibição do crescimento fúngico é reforçada pelo solvente utilizado no estudo (DMSO) que por si só já possui propriedades anti-fúngicas, podendo ambos actuar sinergicamente.
Fonte: O RESVERATROL COMO MOLÉCULA ANTI-ENVELHECIMENTO, Andreia Catarina Lopes Alves, Faculdade de Ciências e Tecnologias da Saúde da Universidade Lusófona de Humanidades e Tecnologias, 2015
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